Las células inmunes modificadas genéticamente se muestran prometedoras contra las metástasis cerebrales en un estudio preclínico

Los macrófagos modificados lograron cruzar la barrera de defensa natural del cerebro y reducir así el crecimiento tumoral en modelos preclínicos tempranos

 Las metástasis cerebrales son tumores secundarios frecuentes que afectan al 10-30% de los pacientes oncológicos. Están causados por la expansión de células cancerosas al cerebro, comúnmente de pulmón, mama o melanoma.
Las terapias de las que se dispone en la actualidad tienen un impacto limitado sobre la supervivencia.

Un nuevo estudio de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest podría alargar la vida de estos pacientes después de haber identificado una estrategia prometedora para tratar las metástasis cerebrales.

El equipo de investigación desarrolló un tipo de célula inmunitaria altamente especializada, denominada macrófago CAR (Carma), diseñada para detectar y atacar las células tumorales que se propagan al cerebro. Estos macrófagos, que son glóbulos blancos especializados del sistema inmunitario innato, una vez modificados lograron penetrar en el cerebro, localizar células cancerosas y ralentizar el crecimiento tumoral en modelos preclínicos.

Los hallazgos fueron publicados hoy en la revista "Nature Biomedical Engineering".

Las metástasis cerebrales ocurren en casi 1 de cada 3 pacientes con cáncer de pulmón. De hecho, es una de las complicaciones más desafiantes y mortales del cáncer de pulmón.

Los tratamientos actuales, como la cirugía y la radiación, ofrecen opciones limitadas porque muchos medicamentos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, el sistema de defensa natural del cerebro.
"Las metástasis cerebrales son increíblemente difíciles de tratar porque la mayoría de las terapias simplemente no pueden entrar en el cerebro", afirma en un comunicado de la revista Shih-Ying Wu, profesor asistente de oncología radioterápica en la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest y autor del estudio.

"Sin embargo -continúa-, los macrófagos saben de forma natural cómo llegar al cerebro. Así que nos preguntamos qué pasaría si pudiéramos darles la capacidad de reconocer y destruir las células cancerosas una vez que llegan allí".
El equipo de investigación diseñó macrófagos para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) que ataca la mesotelina, una proteína que se encuentra en niveles elevados en las células de cáncer de pulmón que se han diseminado al cerebro.

Para aumentar la capacidad de los macrófagos de activar y destruir las células cancerosas, los investigadores agregaron un componente de señalización llamado MyD88, que fortalece el modo de “ataque” natural de la célula.

El equipo analizó posteriormente estos macrófagos MyD88-CAR en varios modelos de laboratorio y de ratón diseñados para imitar la metástasis cerebral del cáncer de pulmón.

Así, examinaron cómo de bien ingresaron los macrófagos a los sitios de los tumores cerebrales; si podrían reconocer y comer (fagocitar) las células cancerosas; cuánto retardaron o previnieron el crecimiento del tumor, y cómo interactuaron con otras células inmunes en el entorno tumoral.

Un enfoque más seguro para los pacientes
El equipo de investigación observó que los macrófagos CAR cruzaron con éxito la barrera hematoencefálica y se acumularon en regiones de tumores cerebrales.

La versión mejorada con MyD88 de Carma mostró una actividad antitumoral más fuerte que otras versiones probadas.

Las células Carma no solo atacaron directamente las células tumorales, sino que también liberaron señales útiles, incluido TNF-α, que dañaron las células cancerosas cercanas incluso si esas células no expresaban el antígeno objetivo.

Los modelos tratados mostraron reducciones significativas en la progresión del tumor cerebral y una mayor supervivencia.

Además, Carma mostró menos signos de toxicidad en las comparaciones preclínicas que los enfoques CAR-T probados en el estudio.

“Estos macrófagos no solo detectaron los tumores, sino que reconfiguraron por completo el entorno inmunitario del cerebro”, afirma el Dr. Kounosuke Watabe, profesor de biología del cáncer en la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest y autor del estudio.

“Nos emocionó ver que activaron otras células inmunitarias y ayudaron a mantener una respuesta antitumoral a largo plazo. Esta combinación es algo que no habíamos podido lograr antes en la investigación de la metástasis cerebral”, añade.

Según Watabe, la mayoría de las inmunoterapias existentes tienen dificultades para llegar a los tumores cerebrales, y los tratamientos que sí lo hacen pueden, en ocasiones, causar efectos secundarios graves. Sin embargo, este estudio demuestra que los macrófagos modificados genéticamente pueden ofrecer un enfoque más seguro para los pacientes cuyo cáncer se ha propagado al cerebro.

Los investigadores trabajarán para perfeccionar aún más el diseño de las células Carma y comenzar los pasos hacia las pruebas clínicas de fase temprana.

“Nuestro objetivo final es convertir esto en una opción de tratamiento para los pacientes”, afirma Watabe.

“Existe una enorme necesidad, y creemos que esta tecnología tiene potencial”, asegura.

Esta investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y del Departamento de Defensa.