Logran que los cánceres agresivos sean más vulnerables a las inmunoterapias

Un equipo de investigadores descubre que la respuesta integrada al estrés en las células cancerosas desencadena la producción de una proteína que ayuda a los tumores de pulmón y páncreas a evadir el sistema inmmunológico

Aunque el estrés no produce cáncer por sí mismo, el estrés crónico libera hormonas como cortisol y norepinefrina que estimulan la proliferación, angiogénesis (nuevos vasos sanguíneos) y metástasis de las células cancerosas, empeorando el pronóstico.

En situaciones de estrés crónico, la proteína lipocalina 2 (LCN2) desempeña un papel fundamental como mediador en la respuesta al estrés celular, inflamatorio y metabólico.

Dirigido por investigadores de NYU Langone Health, los científicos han descubierto que nuevos fármacos diseñados para bloquear la acción de la lipocalina 2 ralentizan el crecimiento del cáncer en ratones al permitir que el sistema inmunitario atacara las células tumorales. Los fármacos hicieron que los cánceres agresivos fueran más vulnerables a las inmunoterapias, que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas.

El estudio, publicado en "Nature", involucró una vía de supervivencia celular llamada respuesta integrada al estrés (ISR), que las células utilizan para soportar condiciones estresantes, como la falta de nutrientes. Las células cancerosas, con su crecimiento anormal y agresivo, se enfrentan a una amenaza constante de inanición, están constantemente estresadas y siempre tienen la ISR activada.
El ISR en las células cancerosas desencadena la producción de una proteína llamada Factor de Transcripción Activador 4 (ATF4), que a su vez desencadena la acción de muchos genes que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir, según los autores del estudio. El nuevo trabajo demuestra que el ATF4 también instruye a la célula a liberar LCN2 para proteger el tumor del sistema inmunitario.

“Las células cancerosas estresadas han aprendido a pedir ayuda a través de LCN2, que las protege del sistema inmunológico”, dice el coautor del estudio Thales Papagiannakopoulos, profesor asociado en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York.

El equipo de investigación descubrió que LCN2 transmite el mensaje ATF4 para cambiar los macrófagos, un tipo de célula inmune abundante en los tumores, a un modo “inmunosupresor”, que evita que las células T que matan el cáncer ingresen al tumor.

Mientras que ATF4 actúa dentro de las células cancerosas, LCN2 se libera en el exterior, donde los fármacos pueden atacarlo con mayor facilidad, según los investigadores. Por lo tanto, diseñaron una terapia con anticuerpos, una versión de laboratorio de una proteína inmunitaria, para unirse y bloquear LCN2, lo que impidió que manipulara a los macrófagos, permitiendo que las células T inactivadas regresaran a los tumores.

Cuando el equipo de investigadores diseñó ratones para que desarrollaran cáncer y carecieran de LCN2, el crecimiento tumoral se ralentizó. El hecho de que este efecto solo se observara en ratones con sistemas inmunitarios sanos sugirió que una función importante de LCN2 es bloquear el ataque inmunitario a los tumores.

A continuación, el equipo examinó muestras tumorales de más de 100 pacientes con cáncer de pulmón y 30 con cáncer de páncreas. Los niveles elevados de LCN2 se asociaron con una mediana de supervivencia de 52 meses, en comparación con los 79 meses de los pacientes con niveles bajos.

Al tratarlos con un anticuerpo que bloqueaba LCN2, los tumores de los ratones se inundaron de células T y se redujeron de tamaño. La combinación del anticuerpo LCN2 con un fármaco de inmunoterapia existente funcionó aún mejor, prolongando la supervivencia en ratones con cáncer de pulmón agresivo.

“Nuestros resultados ofrecen una justificación clara para el desarrollo de terapias dirigidas a LCN2 en pacientes con cáncer de pulmón”, afirma el Dr. Shohei Koide, coautor del estudio y profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU) y director del Departamento de Biología Oncológica del Centro Oncológico Perlmutter. “También queremos explorar si este mecanismo está activo en otros tipos de cáncer resistentes a la inmunoterapia”, añade.

_{Fuente larazon.es}