La acción de los estrógenos depende de cómo se ‘súperenrolla’ el ADN

El hallazgo por parte de investigadores del CNIO y Cabimer desvela que la forma que adquiere el ADN al retorcerse es clave para que las células respondan a los estrógenos

Los estrógenos tienen un papel mucho más importante de lo que a priori pudiera parecer. No solo los cambios hormonales que experimentan las mujeres a lo largo de su vida influyen sobre articulaciones, músculos o ligamentos, también muchos cánceres de mama se tratan bloqueando los estrógenos.
Entender, por tanto, a escala molecular cómo actúan los estrógenos, la principal hormona sexual femenina aunque con funciones también en hombres, podría contribuir a diseñar mejores terapias.

Con este objetivo en mente, un equipo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha logrado desvelar cómo los estrógenos regulan a cientos de genes.

Y lo han hecho profundizando hasta el núcleo de la célula. Así, han hallado que la acción de los estrógenos depende de una propiedad física del ADN, su capacidad para retorcerse o "súperenrollarse".
“Hemos descubierto que la forma en que se enrolla y desenrolla la molécula de ADN, su topología, es clave para que las células respondan a los estrógenos”, explica en un comunicado el investigador del CNIO Felipe Cortés, co-autor principal del estudio publicado en "Science Advances" y jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO.

“Cuando llegan los estrógenos -prosigue, unas enzimas llamadas topoisomerasas regulan el enrollamiento del ADN, y con ello controlan la activación de los genes necesarios para que la célula responda a las hormonas”.

Se trata de procesos que ocurren en minutos. Dentro de nuestras células, en el núcleo, la molécula de ADN está continuamente cambiando de configuración, retorciéndose y desplegándose más o menos, y eso contribuye a que los genes puedan ser activados o no.
La información genética codificada en el ADN de cada uno de nosotros -nuestro genoma- está formada por una secuencia de piezas químicas diferentes (representadas normalmente como letras: A, T, C, G).

Dicha secuencia de ADN es igual en todas las células de un organismo, pero cada tipo de célula lee partes distintas de la molécula de ADN -los genes- en momentos distintos, y por eso hay tejidos y órganos diferentes.
En otras palabras, cada célula controla cuidadosamente qué genes lee -‘activa’ o ‘expresa’- en cada momento. La pregunta de cómo lo hace es absolutamente clave en biología, y en ella se inscribe el trabajo recién publicado y en el que también son autores Gonzalo Millán-Zambrano, del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-Cabimer (Universidad de Sevilla-CSIC-Universidad Pablo de Olavide), y José Terrón Bautista, ahora investigador postdoctoral en el Helmholtz Zentrum de Munich (Alemania).

Uno de los principales cambios de paradigma en esta área deriva del hallazgo, en años recientes, de que la información en el genoma está codificada en tres dimensiones. Es decir: la forma 3D del genoma influye en qué genes se expresan en qué momento.

El núcleo de la célula, que mide milésimas de milímetro de diámetro, alberga el ADN, que desenrollado mide dos metros -en el caso humano-. El ADN está por tanto densamente plegado, pero no como un amasijo cualquiera de cables sino con un orden muy estricto. Esto hace posible que regiones de ADN linealmente alejadas entren en contacto, y es esa proximidad física la que activa y desactiva genes. Que el ADN esté bien plegado es tan importante que si hay fallos aparecen enfermedades, entre ellas el cáncer.
Entender este proceso es un área de investigación que avanza rápido. “El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee e interpreta la información del genoma. Empezamos a entender cómo esta organización tridimensional influye en la actividad de los genes”, asegura Cortés.

Los estrógenos actúan como señales químicas que modifican la expresión de cientos de genes, relacionados con reproducción, metabolismo, crecimiento celular, diferenciación y supervivencia.

El nuevo estudio muestra que esta función de los estrógenos depende directamente de cambios físicos en el plegamiento del ADN, cambios mediados por las enzimas topoisomerasas.

“Hallamos que, en presencia de estrógenos, las topoisomerasas modifican el enrollamiento del ADN, y así controlan la activación de los genes diana”, explica Cortes.

Específicamente, las topoisomerasas modifican el superenrollamiento del ADN, el fenómeno por el cual la molécula se retuerce sobre sí misma como cuando un cable de los antiguos teléfonos, tras un cierto número de giros, se superenrolla espontáneamente para aliviar la tensión física de la torsión.

“Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las toposiomerasas afectan a la organización tridimensional del genoma y por tanto a cómo se tocan entre sí distintas regiones reguladoras; estos contactos son esenciales para activar los genes de respuesta a estrógenos”, dice el investigador del CNIO.

En resumen, “demostramos que la forma en que se retuerce el ADN es una capa de regulación de la expresión génica que había pasado inadvertida. Hasta ahora se pensaba que las topoisomerasas simplemente eliminaban tensiones del ADN; nuestro trabajo muestra que, al menos en la respuesta a estrógenos, ocurre lo contrario: la célula genera y modula activamente esas tensiones para favorecer contactos que estimulan la activación de los genes”.

Relación con cáncer de mama
El estudio tiene relación, aunque no inmediata, con el tratamiento del cáncer. Muchos cánceres de mama necesitan los estrógenos para crecer, y los tratamientos habituales actúan bloqueando esa señal hormonal. Además, los inhibidores de topoisomerasas, que afectan directamente a la topología del ADN, también se emplean en el tratamiento de diversos tumores, en ocasiones en combinación con terapias hormonales.

“Nuestros resultados muestran que la forma en la que el ADN se enrolla influye directamente en cómo las células responden a los estrógenos. Esto sugiere que la señalización hormonal y las topoisomerasas, tradicionalmente consideradas dianas terapéuticas independientes, están en realidad funcionalmente conectadas, lo que podría ayudar a explicar mecanismos de resistencia y contribuir al diseño de terapias más personalizadas y eficaces”, indica Cortés.

_{Fuente larazon.es}