Cuando tomas un medicamento, ¿a qué parte de tu cuerpo se dirige realmente?

Un equipo de investigadores de Scripps Research desarrolla una técnica que mapea la unión de fármacos con células individuales en todo el cuerpo, lo que podría explicar los efectos secundarios y guiar el desarrollo de medicamentos más seguros

Todos los medicamentos experimentan una serie de procesos desde que entran en nuestro organismo. En concreto, pasan por las fases de absorción, distribución, metabolismo y finalmente excreción. Pero, ¿cómo saben dónde tienen que llegar y actuar?
La realidad es que para la mayoría de los medicamentos, los científicos solo pueden hacer conjeturas fundamentadas sobre la respuesta a esta pregunta.

En primer lugar, el fármaco se va a absorber, pasando a la circulación sanguínea, desde donde se distribuye por todo el organismo hasta llegar a su lugar de acción. En cuanto a su disolución, unos lo harán en el estómago, otros, los que estén recubiertos, se disolverán en el intestino.

El siguiente tramo es un misterio. Así, hasta la fecha, los métodos tradicionales pueden medir la concentración de un fármaco en un órgano como el hígado, pero no pueden determinar con exactitud a qué células se une ni revelar lugares inesperados donde actúa.

“Normalmente, tras la entrada de un fármaco en el organismo, prácticamente no tenemos ni idea de cómo interactúa con su objetivo”, afirma en un comunicado el profesor Li Ye, titular de la Cátedra N. Paul Whittier en Scripps Research e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. “Hasta ahora, ha sido una caja negra”.

Ye y sus colegas han desarrollado una innovadora técnica de imagen que ilumina las células individuales donde se unen los fármacos en todo el cuerpo de un ratón.

En un estudio publicado esta semana en la revista científica "Cell", utilizaron su método, llamado "vCatch", para mapear dos fármacos contra el cáncer ampliamente recetados.
Los resultados mostraron que un fármaco se une inesperadamente en el corazón y los vasos sanguíneos, lo que podría explicar sus riesgos cardiovasculares.
El uso de este método para evaluar los sitios de unión de nuevos fármacos durante el desarrollo podría ayudar a minimizar dichos riesgos.

Los ensayos clínicos demuestran si un fármaco es eficaz para tratar una enfermedad y establecen sus efectos secundarios comunes, pero hasta ahora no se ha podido acceder a su efecto exacto en cada célula del cuerpo.

Los métodos anteriores de rastreo de fármacos se basaban en la trituración de tejidos para su análisis o en el uso de técnicas de baja resolución como la radiografía. En ambos casos, los investigadores solo podían obtener una idea aproximada de a qué órganos migraba un fármaco, pero no exactamente a qué células.

En 2022, el laboratorio de Ye presentó el método Catch para identificar las células precisas donde los fármacos se unen a las superficies de órganos como el cerebro.

En este nuevo trabajo, ampliaron la escala de este enfoque para que funcione en todas partes, incluso en el interior de órganos más grandes como el cerebro, el corazón y los pulmones.

El método Catch funciona con fármacos covalentes, que forman enlaces permanentes con sus dianas. Se trata de medicamentos que se unen a su objetivo biológico (receptor, enzima) mediante un enlace químico duradero.

Los científicos añadieron una pequeña molécula química a estos fármacos antes de inyectarlos en ratones. Los fármacos se unen como de costumbre y, tras recolectar los tejidos, los investigadores los trataron con una etiqueta fluorescente y una molécula de cobre que permite una rápida reacción química: la etiqueta se añade a la molécula del fármaco, revelando así su ubicación.

Este tipo de reacción química de clic altamente selectiva, que une las sustancias químicas como si fueran piezas de LEGO, fue desarrollado en Scripps Research por K. Barry Sharpless, profesor de Química WM Keck, quien ganó el Premio Nobel de Química en 2022 por esta invención.

Para que vCatch funcionara de forma más generalizada en todos los sistemas orgánicos, Ye y sus colegas tuvieron que superar un obstáculo importante: las proteínas de los tejidos absorbían el cobre necesario para la reacción química, impidiéndole penetrar profundamente en los órganos. Solo los sitios de unión de fármacos en la superficie de los órganos aparecían fluorescentes.

El grupo comenzó a pretratar los tejidos con un exceso de cobre para bloquear estos sitios de unión y, posteriormente, realizó hasta ocho ciclos de inmersión de los tejidos tanto en el cobre como en las etiquetas fluorescentes. En la mayoría de los métodos de imagenología, este tipo de tratamiento repetitivo generaría ruido de fondo, ya que los agentes de imagenología comenzarían a acumularse en lugares distintos a sus sitios de unión específicos. En vCatch, funciona gracias a la gran selectividad de las reacciones químicas.

«La química de clic es intrínsecamente muy específica y eficiente», explica Ye. «Eso -prosigue- nos permite saturar completamente el sistema sin causar efectos secundarios».
Debido a que las imágenes generan múltiples terabytes de datos para cada ratón, el equipo colaboró ​​con ingenieros para desarrollar canales de análisis basados ​​en inteligencia artificial que pueden identificar automáticamente las células unidas a los medicamentos en todo el cerebro y el cuerpo.

Para probar el nuevo enfoque, el laboratorio de Ye mapeó la unión de dos fármacos oncológicos específicos: ibrutinib (Imbruvica), utilizado para tratar cánceres hematológicos, y afatinib (Gilotrif), recetado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Los mapas corporales completos confirmaron que el afatinib se propagó ampliamente por el tejido pulmonar, como se esperaba. El ibrutinib mostró un patrón más sorprendente. Este fármaco, conocido por causar arritmias y problemas hemorrágicos, se une no solo a sus dianas en las células sanguíneas, sino también a las células inmunitarias del hígado, el tejido cardíaco y los vasos sanguíneos, lo que ofrece pistas sobre sus efectos secundarios.
“Ahora los investigadores pueden observar con mayor precisión esas células y comprender por qué el ibrutinib se une a ellas”, afirma Ye.

Las aplicaciones van mucho más allá de estos dos fármacos contra el cáncer. El equipo de Ye utiliza vCatch para estudiar si los fármacos contra el cáncer atacan selectivamente a las células tumorales con mayor intensidad que a los tejidos sanos, y para investigar qué tipos de células cerebrales se unen a fármacos como los antidepresivos y los antipsicóticos.

"Esta podría ser una herramienta increíblemente valiosa para probar fármacos candidatos en etapas avanzadas para asegurarse de que se unen fuertemente a sus objetivos y no tienen ninguna unión no deseada en otros órganos", afirma.

_{Fuente larazon.es}